Kiedy Hiszpanie po raz pierwszy przybyli do dzisiejszej Nikaragui, zamieszkiwały ją wtedy 3 grupy tubylcze: Chorotega, Nicarao i Matagalpa. Nicarao zamieszkiwali głównie zachodnią część Nikaragui, wzdłuż wybrzeża Pacyfiku. Matagalpa zamieszkiwali środkową oraz południowo-zachodnią część kraju a także pogranicze z Hondurasem. Wschodnią część kraju zamieszkiwały natomiast ludy Rama-Voto oraz ludy Misumalpa, takie jak Sumu i Miskito. Populacja Nikaragui w momencie przybycia do  niej Europejczyków wynosiła około 825 tys. Pierwsze sto lat po kontakcie z Hiszpanami upłynęło pod znakiem drastycznej depopulacji kraju - 99% ludności zamieszkującej jej zachodnie obszary zginęło w ciągu 60 lat. Spowodowało to, że niektórzy współcześni uczeni określają podbój tego kraju mianem ludobójstwo lub też holokaustu.

Hiszpanie po przybyciu na obszar Nikaragui scharakteryzowali jej mieszkańców, np. ludy Matagalpa określili jako dobrze zorganizowane, z uporządkowanymi liniami bojowymi.

Hiszpańscy odkrywcy pacyficznemu wybrzeżu Nikaragui po raz pierwszy przyglądali się w 1519 roku, wypływając z Panamy. Korona Hiszpańska wydała licencję na eksplorację wybrzeża Pacyfiku w październiku 1518 roku. Licencję tą otrzymali Gil Gonzalez Davila oraz Andres Nino. Chociaż hiszpańska korona przydzieliła im dwa statki Balboa, zakotwiczone na pacyficznym wybrzeżu Panamy, postanowili oni na Wyspach Perłowych, należących do Panamy zbudować własne okręty.

21 stycznia 1522 roku, za zgodą Pedrariasa Davili, który był gubernatorem panamskiej prowincji Castilla de Oro wyruszyli do Nikaragui przez Kostarykę i Przesmyk Rivas. Wyprawa dotarła do południowo-zachodniej Kostaryki dopiero w październiku lub listopadzie 1522 roku. Z powodu szkód poniesionych przez ich statki postanowili oni się rozdzielić: Andres Nino naprawił statki i zbadał wybrzeża natomiast Gil Gonzalez Davila razem ze 100 Hiszpanami oraz 400 miejscowymi pomocnikami przedostał się w głąb lądu. Spotkali się następnie w Zatoce Nicoya. To tutaj dostrzegli, że tubylcze ludy mają cechy kulturowe podobne do ludów zamieszkujących Półwysep Jukatan.

Gonzalez się rozchorował i chciał kontynuować podróż drogą morską, jednak jego ludzie zażądali, aby kontynuował marsz razem z nimi. Wykorzystali oni jeden ze statków, aby przepłynąć na zachodni brzeg Zatoki Nicoya, gdzie zostali entuzjastycznie powitani przez tubylców. Następnie wyruszyli w głąb lądu razem ze 100 Hiszpanami i 4 końmi. Podczas gdy Gonzalez Davila maszerował lądem ze swoimi żołnierzami, Andres Nino zostawił dwa ze swoich statków i popłynął naprzód z dwoma pozostałymi. 27 lutego 1523 roku wylądował na brzegu El Realejo, gdzie kapitan Anton Major formalnie zawładnął tym terytorium w imieniu Hiszpańskiej Korony. Był to pierwszy dokument nadający Hiszpanom prawo do kontroli obszaru należącego do dzisiejszej Nikaragui. Akt ten został oficjalnie zarejestrowany przez Juana de Almanza, który odpowiadał za dokumentację prawną. Aby upamiętnić ten akt miejsce to nazwali Posesion.

Nino popłynął dalej, docierając 5 marca do wyspy w Zatoce Fonseca, nadając owej zatoce nazwę ku czci hiszpańskiego biskupa Juana Rodrigueza de Fonseca. Nino kontynuował podróż do Przesmyku Tehuantepec.

Tymczasem Gonzalez Davila podczas swojego marszu w głąb kraju usłyszał pogłoski o potężnym miejscowym władcy zwanym Nicarao lub Nicargaua, który dowodził wieloma wojownikami. Poradzono mu, aby nie kontynuował swojego marszu ale on postanowił iść dalej. Nicarao przechwycił Gonzaleza Davilę poza swoją stolicą zwaną Quauhcapolca ale ugościł go w sposób pokojowy. Zaprosił Hiszpanów, aby zamieszkali w pobliżu placu miejskiego a obaj przywódcy wymienili się prezentami: Gonzalez Davila otrzymał równowartość 15 tys. złotych castellanos natomiast Nicarao otrzymał od hiszpańskiego kapitana jedwabną odzież oraz wiele innych przedmiotów sprowadzonych z Hiszpanii. W ciągu następnych kilku dni Hiszpanie przekazali tubylcom podstawy religii chrześcijańskiej. Tubylcy chętnie przechodzili na nową religię: tylko jednego dnia ochrzczono tam 9000 osób.

Po kilku dniach w stolicy Nicarao Gonzalez Davila dowiedział się o istnieniu Jeziora Nikaragua i wysłał niewielki oddział żołnierzy, aby potwierdzić jego istnienie. Następnie pofatygował się tam osobiście, razem z 15 żołnierzami piechoty oraz 3 żołnierzami na koniach. Wśród uczestników wyprawy do brzegów jeziora był skarbnik Andres de Cereceda oraz jego brat Diego de Aguero. 12 kwietnia 1953 roku zajęli oni jezioro dla Korony Hiszpańskiej, nazywając go "Mar Dulce" (słodkie morze). Gonzalez Davila wysłał kajak, aby zbadać jezioro a także zapytał tubylców czy jezioro to łączy się z morzem. Nie otrzymał jednak odpowiedzi. Hiszpanie byli jednak przekonani, że jezioro to musi być jakoś połączone z Morzem Karaibskim i że odkryli oni nową trasę przez przesmyk Ameryki Środkowej. Aby zobaczyć nowo przybyłych Europejczyków, bardzo wielu tubylców przybyło na wybrzeże Jeziora Nikaragua. Byli oni bardzo zaciekawieni ich wyglądem, strojem a także ich końmi, których to nigdy wcześniej nie widzieli.

W czasie swojej dalszej wędrówki Gonzalez Davila spotkał potężnego władcę ludu Chorotega - Diriangena. Do pierwszego spotkania Diriangena i Davili doszło 14 kwietnia 1523 roku. Wódz Chorotega poinformował Europejczyków, że wróci za 3 dni. Wrócił 17 kwietnia, szykując się do bitwy. Hiszpanie zostali ostrzeżeni przez jednego z tubylców, mimo to doszło do brutalnej walki, która doprowadziła do zranienia wielu kompanów Gonzaleza Davili. Użycie w walce koni spowodowało wywołanie strachu wśród wojowników Diriangena, którego atak został ostatecznie odparty.

Ostra potyczka z ludem Chorotega przekonała Gonzaleza Davilę oraz jego oficerów by wycofali się ze zebranym już złotem. Wyruszyli więc na południe, przez terytorium zamieszkałe przez Nicarao, będąc podejrzliwymi wobec każdej miejscowej działalności. Stworzyli oni formację obronną w zwartej grupie z pojedynczym żołnierzem w każdej grupie. W głównej grupie maszerowało sześćdziesięciu najzdolniejszych żołnierzy, przygotowanych do ewentualnego udziału w bitwie a ranni podróżowali z zapasami, złotem oraz miejscowymi tragarzami w środku wyprawy. Spotykali się oni z biernymi reakcjami tubylców, którzy ich mijali aż w końcu spotkali się z ważnymi osobistościami z ludu Nicarao, którzy przeprosili Hiszpanów za wrogie przyjęcie. Gonzalez Davila przyjął przeprosiny. Następną noc spędzili na szczycie wzgórza w gotowości bojowej, by kolejnego dnia kontynuować odwrót w formacji obronnej, przechodząc przez ziemie opuszczone przez Indian by w końcu dotrzeć do swoich statków u wybrzeży Oceanu Spokojnego. Andres Nino wrócił tam kilka dni wcześniej, ale wszystkie statki były w bardzo złym stanie technicznym, toteż Europejczycy musieli w podróż powrotną udać się kajakami. 23 czerwca 1523 roku przybyli oni do Panamy.

Gonzalez Davila odkrył Jezioro Nikaragua, poznał tutejszego wodza Nicarao oraz nawrócił tubylców na religię chrześcijańską (w sumie 15 tys. osób: 9 tys. wasali Nicarao oraz 6 tys. Nicoya). Sam Gonzalez Davila twierdził, że udało mu się ochrzcić 32 tys. tubylców. Ekspedycja lądowa zebrała od tubylców sporą ilość złota, którego wartość oszacowano na 112 525 złotych pesos.

Gonzalez Davila planował jak najszybciej wrócić do Nikaragui ale spotkał się z interwencją Pedrariasa Davili oraz skarbnika miasta Panama, Alonso de la Puente. Pedrarias Davila dowiedział się o odkryciu przez nich złota i pod koniec 1523 roku postanowił on wyposażyć nową wyprawę. Pedrarias Davila postanowił ponadto przejąć kontrolę nad terytorium Nikaragui odkrytym przez Nino i Gonzaleza Davilę, zanim Hiszpańska Korona będzie mogła potwierdzić ich roszczenia.

Nowa wyprawa była prywatnym przedsięwzięciem pod zarządem królewskiej komisji. 22 września 1523 roku uczestnicy podpisali dwuletni kontrakt na mocy którego 1/3 łupów była przeznaczona dla Pedrariasa Davili, natomiast 1/6 dla audytora Diego Marqueza, skarbnika Alonso de la Puentę, prawnika Juana Rodrigueza de Alarconcillo i Fransisco Hernandeza de Cordoba. Dowódcą wyprawy został Hernandez de Cordoba. Pedrarias Davila wysłał jednego ze swoich kapitanów do Hiszpanii, aby rekrutował więcej ludzi i kupował konie, podczas gdy w Panamie kupował on statki, olinowanie, konie oraz inne przedmioty należące do Andresa Nino.

Tymczasem Gonzalez Davila planował wrócić do Nikaragui, badając szlak rzeczny z Karaibów do Jeziora Nikaragua, tym samym unikając jurysdykcji Pedrariasa Davili nad Castilla de Oro. W ten oto sposób rozpoczął się hiszpański podbój Hondurasu.

Chociaż wyprawa Gonzaleza Davili była pierwszą, która postawiła stopę w Nikaragui, Pedrarias Davila oparł swoje roszczenia na wcześniejszym odkryciu tych terenów przez Castaneda i Ponce de Leona, działającymi pod jego rozkazami.

Hernandez de Cordoba wyruszył z Panamy do Nikaragui na rozkaz Pedrariasa Davili w październiku 1523 roku (najprawdopodobniej 15 października). Wyprawa składała się z 3 lub 4 statków, które przewoziły ponad 200 ludzi, w tym oficerów, żołnierzy piechoty, kawalerzystów oraz około 16 afrykańskich niewolników. Wyższymi oficerami byli: Anton Mayor, Juan Alonso Palomino, Alonso de Peralta, Fransisco de la Puente, Gabriel de Rojas oraz Hernando de Soto.

W 1524 roku de Cordoba założył miasta Leon oraz Granada. Nie ma bezpośrednich relacji z wyprawy, która założyła te dwa miasta. Wiadomo jednak, że tubylcy stawiali pewien opór. Hernandez podzielił swoje siły na trzy grupy: jedna dywizja pozostała pod jego dowództwem, drugą dywizją dowodził Hernando de Soto natomiast trzecią Fransisco de la Puente. Do pierwszego maja 1524 roku de Cordoba posunął się aż do Tezoatega (obecnie to miasto nazywa się El Viejo). Mniej więcej w tym samym czasie tubylcy z gór Cordillera de los Maribios zabili dużą liczbę miejscowych, mężczyzn i kobiet oraz starli się z Hiszpanami. Zostali jednak rozgromieni. Na początku sierpnia Hernandez de Cordoba dotarł w pobliże Leon. Prawdopodobnie miasto to zostało założone dopiero w 1525 roku, kiedy to Hernandez wysłał list do Pedrariasa Davili. Według hiszpańskich danych już w 1524 roku lokalni bojownicy, którzy starli się z Hiszpanami zostali jeńcami wojennymi a następnie zostali wysłani jako niewolnicy do Panamy.

Ustanawiając hiszpańską obecność w Nikaragui, Hernandez de Cordoba otrzymał informację o nowej hiszpańskiej obecności na północy. Gil Gonzalez Davila przybył do Doliny Olancho (dzisiejszy Honduras). Granice jurysdykcji Nikaragui nie zostały jeszcze ustalone a Gil Gonzalez uważał się za prawowitego gubernatora tego obszaru. Hernandez wysłał Gabriela de Rojasa, aby zbadał tą sprawę. Gonzalez Davila przyjął to w spokoju. Poinstruował on Rojasa, że ani Pedrarias ani Hernandez de Cordoba nie mają żadnych praw w stosunku do Hondurasu i że nie pozwoli on im na podjęcie żadnych działań. Rojas zdał raport Hernandezowi de Cordoba, który natychmiast wysłał żołnierzy pod dowództwem Hernando de Soto, aby chwytali Gonzaleza Davilę. Gonzalez zaskoczył Soto nocnym atakiem a wielu ludzi Soto zginęło w walkach. Mimo iż Gonzalezowi udało się pobić Soto oraz zdobyć 130 000 pesos to zdawał on sobie sprawę, że Hernandez de Cordoba nie pozwoli mu na odpoczynek. Otrzymał on także informację, że nowa wyprawa hiszpańska przybyła na wybrzeże Hondurasu. Gonzalez nie chcąc być otoczony przez wrogie hiszpańskie oddziały uwolnił Soto i wyruszył w kierunku północnym. Podczas gdy Gonzalez stracił inicjatywę w Hondurasie, wielu jego ludzi pomaszerowało na południe i dołączyło do oddziałów Hernandeza de Cordoby w Nikaragui.

Gabriel de Rojas pozostał w Nikaragui w 1525 roku. Tamtejsi informatorzy zakomunikowali mu o nowych hiszpańskich przybyszach, którzy trafili do Hondurasu. Jednym z nich był Hernan Cortes, zdobywca Meksyku. Rojas wysłał do Cortesa posłańców z prezentami. Cortes z początku odnosił się do Rojasa życzliwie, jednak kiedy jego ludzie zaczęli plądrować dzielnice Trujillo i niewolić jego mieszkańców, Cortes wysłał swojego człowieka, Sandovala, aby ten rozkazał Rojasowi opuścić terytorium oraz uwolnić Indian wraz z własnością, którą od nich przejął. Sandoval otrzymał rozkaz schwytania Rojasa lub wydalenia go z Hondurasu. Jednak nie udało mu się tego dokonać. Rojas w końcu otrzymał od Hernandeza rozkaz powrotu do Nikaragui, aby wspomóc go w walce ze zbuntowanymi kapitanami.

Hernandez de Cordoba wysłał drugą wyprawę do Hondurasu, śląc listy do dworu Hiszpańskiej Korony w Santo Domingo. Szukał on dogodnej lokalizacji portu morskiego u wybrzeży Morza Karaibskiego, aby zapewnić połączenie z Nikaraguą. Wyprawa została przechwycona przez Sandovala, człowieka Hernana Cortesa. Sandoval poinformował Cortesa o planie Hernandeza de Cordoby ustawienia się w Nikaragui niezależnie od Pedrariasa Davili w Panamie. Cortes odpowiedział uprzejmie oraz zaproponował swoje zapasy podczas wyprawy przez Honduras ale poinformował jednocześnie Hernandeza, aby pozostał lojalny wobec Pedrariasa.

Osoby lojalne wobec Pedrariasa, urzędujące w Nikaraguańskim Leon były bardzo podejrzliwe wobec przyjaznych kontaktów Cortesa i Hernandeza de Cordoby. Oficerowie tacy jak Hernando de Soto, Fransisco de Companon czy Andres de Garabito postrzegali kontakty Hernandeza z Cortesem za zdradę przeciwko Pedrariasowi. Pozycja Hernandeza de Cordoby w Nikaragui była bardzo silna ze względu na założenie trzech kolonialnych miast chociaż jego umowa na podbój była ograniczona do 2 lat od momentu wypłynięcia z wybrzeży Panamy. Kontakty Hernandeza z Cortesem Pedrarias mógł odbierać jako zagrożenie dla własnych roszczeń. Pogłoski o spiskowaniu Hernandeza z Cortesem rozprzestrzeniały się w kolonii.

De Soto oraz Comanon uciekli z Nikaragui. W styczniu 1526 roku przybyli oni do Panamy. Pedrarias Davila wyruszył do Nikaragui z miasta Nata, leżącego na panamskim wybrzeżu Oceanu Spokojnego. Wraz z żołnierzami oraz artylerią przybyli oni na wyspę Chira, leżącą w Zatoce Nicoya. Zostali oni bardzo pokojowo przyjęci przez rdzennych mieszkańców. Tam też założyli bazę swojej operacji. Pedrarias czekał na Chirze na oddziały dowodzone przez Hernando de Soto, które maszerowały drogą lądową z Panamy. Były to dwie jednostki piechoty oraz kawaleria. Pedrarias nakazał aresztowanie swego krnąbrnego porucznika a następnie nakazał jego egzekucję.

W 1526 roku Pedrarias utracił stanowisko gubernatora Castilla de Oro. Pedrarias zdecydowanie protestował przeciwko tej decyzji Korony Hiszpańskiej. Stolicą kolonii Nikaragui stało się miasto Leon a Pedrarias przeniósł się tam w 1528 roku, stając się gubernatorem tej prowincji. Pedrarias wprowadził tam europejskie metody hodowli i okrył się niesławą ze względu na surowe traktowanie tubylców.

W 1530 roku sojusz plemion Matagalpa rozpoczął skoordynowany atak na Hiszpanów z zamiarem spalenia osad kolonialnych. W 1533 roku Pedrarias Davila poprosił o wsparcie, aby ścigać bojowników Matagalpa, ukarać ich za powstanie i zniechęcić sąsiednie ludy do sojuszu przeciwko Hiszpanom.

W 1543 roku Fransisco de Castaneda założył Nueva Segovia w północno-środkowej Nikaragui. W 1603 r. Hiszpanie ustanowili swoją władzę nad siedemnastoma rdzennymi osadami w północno-środkowym regionie, który Hiszpanie nazwali Segovia. Hiszpanie wcielili wojowników z tych osiedli, aby pomóc w stłumieniu stałego oporu rdzennej ludności w Olancho w Hondurasie.

Przez 300 lat po podboju przez Hiszpanów dzieje Nikaragui pozostawały dosyć statyczne. Miały miejsce niewielkie bunty oraz wojny domowe, które jednak bardzo szybko zostały stłumione. Obszar ten był często atakowany przez holenderskich, francuskich oraz brytyjskich piratów a miasto Granada został zaatakowane dwukrotnie: w 1658 i 1660 roku.    

W latach 1665-1857 karaibscy piraci oraz korsarze eksploatowali Jezioro Nikaragua oraz okoliczne brzegi. Hiszpańskie miasto Granada, położone nad tym jeziorem było ważnym centrum handlowym przez większą część swojej wczesnej historii. Było więc głównym celem piratów, takich jak Henry Morgan i korsarzy, takich jak William Walker.